2025年2月22日快乐风男 勾引

理化不时所

日本医科大学

静冈县立笼统病院

静冈县立大学

日本最大级别的体细胞马赛克与类风湿关节炎相关性分析

-动荡y染色体丢失嵌入物行动老年类风湿关节炎的风险因素-

理化学不时所(理研)生命医科学不时中心基因组分析应用不时小组组长寺尾知可史(静冈县立笼统病院临床不时部免疫不时部长、静冈县立大学药学部基因组病情分析范围特任锤真金不怕火)、内山竣介研修生(日本医科大学不时生院医学不时科过敏胶原病内科学范围不时生)、 日本医科大学不时生院医学不时科·过敏胶原病内科学范围的桑名正隆锤真金不怕火等东谈主的海外共同不时小组，从系统性自己免疫性疾病类风湿关节炎( RA ) [1]的外周血DNA中动荡出后天DNA变异体细胞嵌入物[2]，发现体细胞嵌入物是老年类风湿关节炎( LORA ) [3]的风险因子。

除了阐述LORA的病情外，本不时效劳还有望对阐述自己免疫疾病的性别相反免疫朽迈机制作念出孝顺。

LORA跟着老龄化而加多，但平安的发病因素尚不明晰。 这次，海外共同不时小组从生物银行日本( BBJ ) [4]的注册者约18万东谈主和日本的RA前瞻性部队[5] Iorra [5]的RA患者约2，400东谈主的外周血DNA中动荡出了体细胞马赛克。 LORA与年少类风湿性关节炎( YORA )的临床特征不同，尤其是男性的性染色体——失去y染色体的细胞在血液中加多的表象( mLOY )，有助于LORA风险的高潮，而这少量还是明确。 此外，还发现时LORA中，mLOY与遗传因素多基因风险评分( PRS ) [6]互相作用，与LORA风险的高潮相关。

本不时刊登在科学杂志《Annals of the Rheumatic Diseases》在线版( 2月21日)上。

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老年发病类风湿关节炎发病机制不时综述

布景

类风湿性关节炎( RA )是以自己抗体产生为特征的自己免疫性的恣意性关节炎，一般以为发病受遗传因素和环境因素的影响。 连年来，极度是在日本，跟着东谈主口的老龄化，乐龄发病RA(LORA )有所加多。 LORA与年少发病的RA(YORA )比较，具有男性比例多、肩膀和膝盖等大关节患病多、类风湿因子和对RA特异性高的抗CCP抗体等自己抗体[7]阳性率低等不同的临床性情。 因此，LORA可能与YORA不同的遗传因素和环境因素参与发病，但平安情况尚不明晰。

“体细胞马赛克”是后天有DNA变异的细胞和莫得变异的细胞羼杂存在的情景。 体细胞嵌入不仅发生在常染色体上的常染色体嵌入，也发生在性染色体上，分为只发生在男性身上的y染色体缺失嵌入( mLOY )和只发生在女性身上的x染色体缺失嵌入( mLOX )。

连年来，常染色体和性染色体上产生的体细胞马赛克在健康者中跟着年齿的增长而加多，被指出与血液恶性肿瘤和老年性疾病发病风险联系联。 跟着年齿的增长而加多的体细胞马赛克，通过更正免疫细胞的功能被以为有可能与自己免疫疾病的发病相关，但在RA患者群体中有无关联尚未得到考证。 因此，建议了跟着年齿的增长而加多的自己免疫疾病LORA和体细胞马赛克联系联的假说，决定访谒其关联性。 从含有日本东谈主最大限制RA的DNA微阵列[8]的数据中动荡体细胞嵌入，按RA发病年齿细分剖析与RA的关联，被以为关于RA (极度是LORA )的病情解释很故意念念。

不时措施和效劳

海外共同不时小组分析了生物银行日本( BBJ )的注册者约18万东谈主和日本最大限制的RA前瞻性部队IORRA的RA患者约2，400东谈主的DNA微阵列的数据，动荡了体细胞马赛克。 以非RA为闭幕样本(对照组)，招揽两个零丁的日本数据集( Set1、Set2 )，在进行颐养各自年齿影响的逻辑总结分析[9]的基础上，进行了元分析[10]。 末端，mLOY使LORA的风险高潮，而YORA的风险裁减了(图1傍边上段)。 另一方面，常染色体嵌入和mLOX在RA过甚子集( LORA，YORA )上一贯清楚出风险裁减(图1傍边中段傍边下段)。 这些关联在颐养行动体细胞马赛克风险的抽烟史和抽烟年数的影响时也发现了相似的倾向。

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图1 Y染色体丢失嵌入在老年发病RA中的正相关

以非RA为对照组，两个零丁的日本数据集( set1:ra2，107东谈主，非ra86，998东谈主)。 set2: ra2，359东谈主，非ra86，998东谈主。 )，在鉴别进行颐养年齿的逻辑总结分析的基础上，进行了元分析。 乐龄发病RA(LORA )患者1，008东谈主，年少发病RA(YORA )患者3，458东谈主，对照组173，996东谈主。 左图披露不同庚齿的体细胞嵌入保有比例( y染色体缺失嵌入( mLOY ) :上段，x染色体缺失嵌入( mLOX ) :中段，常染色体嵌入:下段)，右图为各自对应的meta分析末端。

(傍边上段) meta分析的末端，mLOY使LORA的风险高潮(相关于基准值，默示发病风险高潮几倍的赔率比( OR )为1.43，p值为0.0070，显着概率: <0.05/3=0.016，相关于基准值

(傍边中段傍边下段) mLOX、常染色体嵌入在RA过甚子集( YORA、LORA )与对照组比较，风险显著裁减。

然后使用男性RA和对照组，通过颐养了已知的RA发病风险因素遗传因素和环境因素之一的抽烟影响的逻辑总结分析，对RA和mLOY的关联进行了评价，并进行了元分析。 行动遗传因素，使用了全基因组关联分析( GWAS ) [11]中的效应量[12]和基因型狡计得分化的多基因风险得分( PRS )。 末端标明，PRS的效应量在LORA中低于YORA (图2A )。 另外，mLOY在颐养PRS和抽烟史的影响的基础上，也会使LORA的风险高潮，而YORA的风险会裁减(图2B )。 这标明，除遗传因素外，环境因素mLOY对RA病情变成的作用在RA子集之间( LORA，YORA )也不同。

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图2 LORA和YORA中PRS和mLOY的效应量的相反

meta分析末端披露，转基因风险评分( PRS )的效应量在老年发病RA(LORA )中低于年少发病RA(YORA ) ( a )。 另外，mLOY使LORA的风险高潮了，相关于此，裁减了YORA的风险( b )。

关于在有无mLOY的基础上，再加上mLOY的细胞分级( CF ) [13]大于5%的组的3组，咱们平安访谒了mLOY的比例和PRS的互相作用对LORA和YORA的影响。

末端，在LORA中，低PRS组和高PRS组均发现mLOY阳性且依赖CF，存在高风险(图3A )。 另外，其风险高潮进程在低PRS组中依赖于CF呈线性加多，而在高PRS组中则更为急剧且呈非线性(图3A )。 这标明在LORA中可能存在mLOY和PRS的互相作用。 比较之下，在YORA高PRS组风险较高，但发现mLOY阳性且依赖CF风险裁减(图3B )。 另外，进一步的分析末端标明，在LORA中发现了CF较高的mLOY和PRS的加性互相作用[14]，而在YORA中两者被讲明为零丁的因子。 这些末端在颐养抽烟史和抽烟数目的影响的基础上也发现了相似的倾向。 这些标明，mLOY与PRS互相作用，使LORA的风险高潮，而在YORA中，mLOY零丁于PRS，使风险裁减，有显著的区别。

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图3 PRS与mLOY互相作用的分析

将男性RA和对照组按PRS和mLOY情景共分为6组。 PRS由两组数据组RA患者PRS的散播界说，分为两组( < 25% )和两组(≥25 % )。 另外，在有无mLOY的基础上，加入mLOY的细胞因素( CF )大于5%的组细分为3组( a和b的纵轴)。 最终，以PRS较低且mLOY阴性者为对照组，狡计各组老年发病RA(LORA )、年少发病RA(YORA )的风险。

( a )在LORA中，PRS较低组和较高组mLOY阳性且依赖细胞分级发现风险升高。 与低PRS组比较，高PRS组依赖mLOY-CF的风险急剧高潮领导PRS与mLOY互相作用。

( b )在YORA风险依赖于mLOY-CF裁减了。

今后的期待

不错说，mLOY与遗传因素互相作用，被动荡为LORA的后天风险因子，明确了与YORA的明确相反，是本不时的最大效劳，同期亦然与今后阐述RA (极度是LORA )的病情和免疫老化机制的不时相关的发现 另外，LORA男性患病较多这少量，可能不错通过mLOY是男性特有的体细胞马赛克来部分解释，mLOY有望为阐述RA的性别相反作念出孝顺。

补充阐发

1 .类风湿性关节炎( RA )

是在手和脚等关节引起炎症的全身性自己免疫性疾病之一。 一般来说，发病因素除遗传因素外，还有抽烟和牙周病等环境因素。 炎症捏续会导致关节变形，因此早期会诊、早期维持侵犯是可取的。 RA是Rheumatoid Arthritis的缩写。

2 .体细胞嵌入

由于体细胞发生后天的DNA变异，有变异的细胞和无变异的细胞羼杂的情景叫作念“体细胞马赛克”。 往常已知在造血器官肿瘤中发现，但连年来在健康东谈主中男性中也较多，已知跟着年齿加多而加多。

3 .老年类风湿性关节炎( LORA )

RA中，60岁以上发病的RA。 LORA连年来跟着东谈主口的老龄化，极度是在日本有所加多。 LORA与后生型病例比较，具有男性患病多、急性发病、肩部、膝盖等大关节患病多的临床性情。

4 .生物银行日本( BBJ )

设在东京大学医科学不时所内的以27万日本东谈主为对象的生物试样的生物银行。 领有理化学不时所通过实验得回的约20万东谈主的基因组数据。 通过定制医疗的结束要道履行，将基因组DNA和血清样本与临床信息一谈汇集，向不时者提供数据和分派。

5 .前瞻性部队，IORRA

前瞻性部队是指在一按时刻内跟踪某个特定群体(部队)，不雅察疾病的发病、发展、维持效果等的不时措施。 IORRA是日本初度在风湿性疾病范围运转的，东京女子医科大学风湿胶原病痛风中心的RA前瞻性大限制部队不时。 除了RA的临床信息除外，还领有基因组DNA和血清信息。

6 .多基因风险评分( PRS )

存在于基因上的单核苷酸的相反(多态性)称为SNP，已知与疾病和性状相关。 这是对每个东谈主狡计出各SNP的相关分析中的效应量和基因型相乘后的总额的得分，默示特定疾病的发病容易进程。 这次的例子标明RA的PRS越高，遗传上越容易变成RA。 PRS是Polygenic Risk Score的缩写。

7 .自己抗体

抗体是主要以摈斥细菌和病毒等外来异物(抗原)为方针而产生的卵白质，也用于疫苗和疾病的维持。 然而，就怕会产生将我方体魄起头的物资行动异物识别的抗体，这被称为自己抗体。 自己抗体在以类风湿性关节炎为首的各式自己免疫性疾病中被发现，用于会诊和维持经过的监测。

8.DNA微阵列

用于在基板上高密度地设立搭载有与遗传多态性(主淌若SNP )互补的探针的珠子，检测数十万~数百万遗传多态性的分析工具。

9 .逻辑总结分析

这是证据多个阐发变量瞻望特定方针变量的多变量分析之一。 行动方针变量使用2值的末端(在这次的例子中是RA莫得)。

10 .元分析

统计措施，将零丁进行的多个不时的统计分析末端共计起来。 具有进步统计学检测才智的优点。

11 .全基因组相关分析( GWAS )

在全部基因组中全面分析有无疾病、临床搜检值和SNP的统计学措施。 因为是不以特定的基因和基因上存在的单核苷酸的相反(多态性)为对象的无偏差的措施，是以不错动荡新的关联。 GWAS是Genome-Wide Association Study的缩写。

12 .效果量

相关于基准，取默示发病风险高潮若干倍的赔率比的当然对数称为效应量，频繁默示为β，在线性总结模子中相等于直线的斜率，斜率越大，风险越高。

13 .细胞分级( CF )

外周血白细胞的通盘DNA中存在体细胞马赛克的比例。 CF是Cell Fraction的缩写。

14 .加性互相作用

多个因素一谈责任时，比单纯的加法运算效果更大。

海外勾通不时组

理化不时所生命大夫科学不时中心

基因组分析应用不时小组

队队长寺尾知可史( teradiokashi )

(静冈县立笼统病院临床不时部免疫不时部长、静冈县立大学药学部基因组病态分析范围特任锤真金不怕火)

研修生内山竣介

(日本医科大学不时生院医学不时科过敏胶原病内科学范围不时生)

不时员石川优树

农业基因组学不时小组

不时员曳野圭子

日本医科大学不时生院医学不时科过敏胶原病内科学范围

锤真金不怕火桑名正隆

副锤真金不怕火五野贵久

东京女子医科大学

胶原病风湿内科

副锤真金不怕火田中荣一

外聘讲师本田卓

胶原病风湿痛风中心

锤真金不怕火猪狩胜则

东京大学不时生院新范围创建科学不时科医学信息生命专科复杂性状基因组分析范围

锤真金不怕火镰谷洋一郎

哈佛大学遗传学范围

不时员吉奥杰诺韦泽( Giulio Genovese )

不时营救

本不时由日本医疗不时成立机构( AMED )难治性疾病实用化不时业绩“单细胞笼统基因组学剖析阐述的硬皮病病情基础的成立(不时代表者:寺尾知可史JP21ek0109555 )”、该基因组医疗结束生物库应用要道“先天性/后天” 与精神疾病·病态解明相关的不时成立(不时代表者:寺尾知可史，JP21tm0424220 )”、该翻新的癌症医疗实用化不时业绩“体细胞马赛克的行动癌症发病及预后因子的意念念解明的成立(不时代表者:寺尾知可史，JP21ck0106642 )”、 该免疫过敏疾病实用化不时业绩“应用先天性和后天的基因组信息和临床信息构建类风湿性关节炎的分层基础(不时代表者:寺尾知可史，JP23ek0410114 )”、该基因组医疗结束生物库应用要道“炎症性关节炎的笼统基因组学分析(不时代表者:炎性关节炎 日本学术振兴会( JSPS )科学不时费资助业绩基础不时( a )“通过阐述增强子的遗传抒发闭幕进行免疫疾病分析(不时代表者:寺尾知可史，JP20H00462 )”，该行径由武田报彰医学不时资助“通过体细胞嵌入舆图阐述朽迈和癌变的基础(不时代表者:寺尾知可史)”进行。

原论文信息

Shunsuke Uchiyama、Yuki Ishikawa、Katsunori Ikari、Suguru Honda、Keiko Hikino、Eiichi Tanaka、Yoichiro Kamatani、Takahisa Gono Masataka Kuwana，Chikashi Terao .， " mosaic loss of chromosome y characterises late-onset rheumatoid arthritis and contrasting associations of polyge NIC risk score based on age age ，Annals of the Rheumatic Diseases，10.1016/j.ard.2025.01.034

主讲东谈主

理化不时所

生命医学科研中心基因组分析应用不时小组

研修生内山竣介

(日本医科大学不时生院医学不时科过敏胶原病内科学范围不时生)

队队长寺尾知可史( teradiokashi )

(静冈县立笼统病院临床不时部免疫不时部长、静冈县立大学药学部基因组病态分析范围特任锤真金不怕火)

日本医科大学不时生院医学不时科过敏胶原病内科学范围

锤真金不怕火桑名正隆

内山竣介纯属生像片

内山竣介

寺尾知可史队长的像片

寺尾知可史

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